聚酮（Polyketide）天然产物是新药的重要源泉，其结构改造一直是研究的热点和难点。由于结构极其复杂、反应活性惰性，化学方法难以对其碳骨架进行选择性的修饰，而基于生物合成延伸单元（合成砌块）的改造，是当前唯一的高效方法。然而，该方法的改造范围一直被局限在简单烷基取代基，主要原因在于：作为合成砌块的延伸单元均来自脂肪酸，其侧链都为简单烷基、负责延伸单元上载的AT模块的选择性也局限于简单烷基。
针对该瓶颈，瞿旭东教授课题组通过对上千种已知聚酮化合物的逆生物合成分析，寻找到了一种含有全新延伸单元的聚酮天然产物Splenocin。通过对其生物合成途径的解析，揭示了一条基于氨基裂解酶/连接酶/巴豆酰还原羧化酶的途径，其可以将苯丙氨酸转化成辅酶A承载的延伸单元Benzylmalonyl-CoA，并依靠一个具有广泛选择性的AT模块，将该延伸单元的苄基侧链定点引入到碳骨架的C7位置上。该研究工作的具有重要意义：一是首次揭示了聚酮的辅酶A承载的延伸单元的一种新的来源——氨基酸，以及其高度灵活的生物合成方法；二是首次揭示了识别芳香型延伸单元的AT模块，突破了AT只能识别简单烷基延伸单元的限制。相对于脂肪酸，氨基酸具有丰富的官能团（如：巯基、氨基）以及芳香结构，将这些官能团定点引入聚酮碳骨架，不仅直接增加了结构的多样性，并且活泼官能团还可以作为半合成的抓手，结合化学半合成，获得更大的结构改造空间。这部分工作的发表，极大地丰富了聚酮碳骨架的改造手段，对聚酮药物开发起到积极的促进作用。该研究结果近期发表于Journal of the American Chemical Society 2015, 137:4183-4190。
